Энергетическая ловушка для опухолевых клеток: исследователи обнаружили, что блокировка фермента останавливает рост рака печени. Гликолиз — это центральный метаболический путь, с помощью которого клетки получают энергию из сахара.
В частности, долгое время считалось, что раковые клетки зависят от энергии, получаемой через гликолиз, что известно как эффект Варбурга. Сегодня мы знаем, что раковые клетки могут использовать источники энергии более гибко, чем предполагалось ранее. Даже когда гликолиз блокируется, они выживают, получая энергию через дыхательную цепь.
Результаты, опубликованные Альмут Шульце и коллегами из Немецкого центра раковых исследований (DKFZ), еще более удивительны: когда исследователи заблокировали фермент альдолазу A, которая катализирует важный шаг в гликолизе, клетки рака печени испытали «энергетический стресс» и прекратили свою активность по делению. Команда продемонстрировала это как на клетках рака печени мышей, так и на нескольких человеческих клеточных линиях рака.
Результаты были опубликованы в журнале Nature Metabolism.
Однако когда исследователи заблокировали более ранний шаг в гликолизе — фермент глюкоза-6-фосфатизомеразу, это не оказало влияния на рост раковых клеток.
«Гликолитический фермент альдолаза необходим для клеток рака печени, хотя сам путь гликолиза, по-видимому, не является обязательным», — говорит эксперт по метаболизму Шульце, подводя итоги исследования.
На первый взгляд результат кажется удивительным, поскольку блокировка фермента ингибирует путь расщепления сахара в обоих случаях. Однако более детальный взгляд на биохимические шаги гликолиза проясняет ситуацию: метаболический путь, который включает множество реакций, делится на две части. Сначала клетка должна вложить энергию для того, чтобы создать высокоэнергетический промежуточный продукт фруктозо-бисфосфат.
Энергия в ловушке
Вот где вступает в игру альдолаза A. Если она отключена, фруктозо-бисфосфат накапливается в клетке, и энергия, заключенная в нем, остается неиспользованной, как бы пойманной. Клетка не может получить энергетическую прибыль от шагов, которые обычно следуют за этим.
Гликолиз превращается из процесса производства энергии в процесс потребления энергии. Более того, нехватка энергии стимулирует дальнейшее производство фруктозо-бисфосфата, создавая порочный круг.
Рано или поздно это приводит к тому, что потребление энергии превышает ее производство. В клетках рака печени это приводит к сильному дефициту энергии, цикл клеток останавливается, и рост опухоли ингибируется. Команда также продемонстрировала это на мышах с раком печени: если у животных была генетически выключена альдолаза A, рост рака замедлился, и мыши пережили значительно более долгое время.
«Выключив альдолазу A, мы можем преодолеть метаболическую пластичность раковых клеток. Мы не только блокируем производство энергии через гликолиз, но и предотвращаем переключение клетки на другие метаболические пути, потому что энергия оказывается в ловушке фруктозо-бисфосфата. Таргетированная блокировка альдолазы A может стать перспективной стратегией борьбы с раковыми клетками», — говорит Мартейн Снейбьорнссон из DKFZ, первый автор публикации.
Однако единственный ингибитор альдолазы A, который в настоящее время доступен, пока был протестирован только экспериментально и не одобрен как лекарство. Команда из Гейдельберга сейчас тестирует это вещество на его потенциал в лечении рака.
Важно отметить, что даже небольшое снижение активности альдолазы A может быть достаточным, чтобы заставить раковые клетки попасть в энергетическую ловушку.
«Нормальные клетки должны это переносить, потому что они усваивают меньшие количества глюкозы и производят меньше энергиисодержащего фруктозо-бисфосфата. Эффект Варбурга — это слабое место раковых клеток, что делает их более чувствительными к блокировке альдолазы A», — говорит Шульце, руководившая исследованием.
Результаты показывают, как более глубокое понимание метаболизма опухолей может способствовать разработке инновационных подходов к лечению рака. Эти результаты могут прокладывать путь к новым, высокоспецифичным методам лечения, которые нацелены на слабые места метаболизма раковых клеток, при этом не затрагивая здоровые клетки.
